为什么瑞德西韦一定要通过临床试验才能应用?

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02-17 10:09

本文来自微信公众号「果壳」(ID:Guokr42),作者张迪,爱范儿经授权发布。

近日,被冠以特效药之名的瑞德西韦进入临床试验一事引起了广泛的讨论,与之有关的谣言也不约而至。有谣言甚至声称在 17-40 小时内瑞德西韦对 90% 以上的病人有效。有为了自身利益刻意散布谣言者,有因被信息过度轰炸而无法辨别者,还有更多的人一厢情愿地将瑞德西韦捧为「神药」,因为他们希望这是真的。

无论谣言因何而起,根据《新英格兰医学杂志》(NEJM)的论文,美国医生在首例新型冠状病毒肺炎患者入院治疗第 7 天夜间使用了瑞德西韦,次日患者病情好转。不少人心头都有一个朴素的疑问:救人如救火,既然药物在某位患者身上有效,为什么不能直接用在其他患者身上?

无法以一概全

要回答这个问题,首先要厘清临床试验的概念。临床试验是医学研究的一种形式,其涉及在人类身上测试新的疾病预防、诊断或治疗方法。许多当下的医学流程和治疗都是过去临床试验的结晶,例如治疗结核的链霉素、抗 HIV 药物克力芝以及预防宫颈癌的 HPV 疫苗等。

临床试验可以是研究:新的药物或新的药物组合,新的手术方式,新的医疗器械,或已有治疗的新的使用方式(如使用抗 HIV 的药物来治疗新冠肺炎)。

这里要区分两个概念,临床医疗与临床试验。临床医疗的首要目的是解决个体患者的健康问题,医生所给出的治疗方案应当是针对个体患者的,符合患者的最佳利益。与此相对的,研究的首要目的是为了获得可普遍化的知识。针对临床试验而言,其首要目的是为了获得某种有利于患者群体的干预。前者是服务于个体利益,后者是为了提升整个群体的健康状况。前者着眼于此时此刻的病症,后者是在为未来谋划。

具体到这次的「特效药」瑞德西韦。在瑞德西韦没有通过临床试验的情况下,该药物是否对新冠肺炎患者有效,尚缺乏充分的科学证据。虽然一位患者接受瑞德西韦后一段时间病情好转,但是,第一,对于该患者,治疗过程中可能会使用多种药物,患者康复并不能断定是其中某一个药物的作用;第二,对于某些疾病,如新冠肺炎、水痘、轮状病毒性肠炎等,本身具有自限性,即患者不进行抗病毒治疗也可能自愈。这意味着,某个患者从发病到痊愈,其间使用过某个实验药物,但这并不能证明该药物对于某种疾病的治疗就是有效的。患者的康复有可能是其他药物的作用,或实验药物与其他药物的共同作用,也可能归功于患者自身的免疫力,而并不能证明实验药物有效

另外,即使有一定科学证据支持该实验药物在治愈某位患者时起到了积极的作用,但也不能直接推出该药物在其他患者身上同样有效。第一,个体之间在遗传上具有差异性,这在肿瘤的治疗上尤其突出,同样的药物对于有些患者有效,而有些患者无效;第二,药物可能有严重的副作用,由于个体之间的差异,有些患者可能使用该实验药物会产生严重副作用,而在不经过严谨的临床试验之前,便在临床医疗中大面积使用实验药物,可能造成群体面上的风险/伤害大于受益。这也是为什么许多国家都会设立药监部门,并通过立法要求只有那些通过了严格临床试验,且在试验数据证明药物安全有效的前提下才会批准药物上市,允许其在临床医疗中面向大量患者使用。

针对瑞德西韦的临床应用,钟南山院士就曾表示,临床试验可以加快绿色通道,但必须走程序。「很多实验室找到一个苗头,就希望马上完全进入临床,这个要小心,伦理审查一定要通过。临床医生还是要按临床的规矩来做。」

面对重大疫情时的临床试验 伦理学准则

为了保证试验过程与结果的科学性,为了保护受试者的利益,临床试验,无论是否在疫情爆发时开展,都应当符合科学标准和伦理规范。WHO 和国际医学科学理事会的伦理学指南指出,在疫情爆发时的临床试验应当遵循以下伦理学原则,这些原则与我国已经颁布的《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》以及《药物临床试验伦理审查工作指导原则》一致。

1. 研究的科学性

研究设计必须在紧急情况下切实可行,同时必须确保其科学有效性,否则其过程和结果都成问题,无法实现研究的目的。如果研究缺乏科学有效性,则不应当开展,否则不但无法得出有价值的科学知识或创造社会价值,还会分散有效的医疗资源、研究资源和资金等,而这些都可能妨碍紧急情况的有效处理/应对。

2. 评估对个体受试者的潜在受益和风险

对于所有符合纳入标准的潜在患者(潜在受试者)而言,研究者应当评估该药物对于个体受试者的受益和风险。研究者还应当评估除了参与研究之外,患者是否还有其它可供选择的治疗方案,例如轻症的患者是否应当被纳入试验?如果在研究之外对于患者而言可能有更好的治疗方案,参与研究可能并不符合患者的最佳利益,对患者个体而言其风险可能大于受益。

根据新华社的报道,传统的试验分组为 1:1,而在瑞德西韦用于重症新冠肺炎患者的临床试验中,试验组和对照组的人数为 2:1。从伦理学视角分析,这样的分组可以让更多的重症患者有机会使用实验药物,增加临床试验中受试者整体的潜在受益。当然这里指的是潜在受益,即只有在实验药物真正有效的情况下这种受益才会兑现。

▲ 此次瑞德西韦临床试验重症患者的入选标准 | ClinicalTrials.gov

3. 知情同意

在当前疫情的大背景下,一些新冠肺炎患者可能会失去一判断能力,单受试者判断力受限并不代表他们没有能力做出决定,知情同意应以此类受试者可理解的方式进行,当受试者确实不具备作出判断的能力时研究者应当获得受试者监护人的代理同意。医务人员需要从专业视角给出符合患者最佳利益的专业建议,尊重患者的自主选择。当考虑将患者纳入研究时,应当向患者强调临床试验与治疗的差别,试验的首要目的是获得可普遍化的知识,而非解决个体患者的健康问题。

在知情同意过程中,研究者应当明确告知受试者除了参加临床试验外,还可以选择其它治疗方案,例如目前定期更新的新冠肺炎治疗指南中提及的方案。并且,告知受试者参与试验的风险和可能的受益是什么,以及不参与试验,接受其它治疗方案的受益和风险,让患者作出知情选择。当针对新冠肺炎的治疗数据不断积累,发现针对这些受试者而言可能更有效的治疗方案时,应当将信息及时告知给受试者,让其判断是否继续参与试验,还是退出接受可能更有效的治疗。此外,研究人员应当告知受试者,他或她有权利在试验的任何时候退出研究试验,而不会受到惩罚。

4. 参与者的公平选择

在紧急情况下,实验性干预往往是稀缺资源,常常会涉及资源分配的伦理学问题。特别在紧急情况下,富裕和有特定社会关系的患者不应给予入组特权。此外,把脆弱人群排除在外必须有正当理由,如老年人、未成年人。招募时,在有充分理由的情况下可以优先考虑某些特定人群如一线医疗机构工作人员、物流配送人员:如果干预证明有效他们可以快速回到工作岗位上投入紧急情况的处理。

5. 社区参与

灾难常常导致群体和个体的脆弱性,并使社会环境脆变。使当地社区尽早参与研究,对于维持公众信任、确保所开展的研究具有文化敏感性极为重要。鼓励社区在研究中发挥主导作用十分重要,这有助于消除不信任、有效促进沟通,从而使研究设计得到支持。

6. 结果返还和数据共享

无论研究得出阴性结果还是阳性结果,都应当及时公开信息,以加快疫情期间干预的有效调整。如果研究产出了有效干预应当尽快共享,政府和社会应当使相关干预对受疾病影响的地区可及,避免因专利而阻碍公共利益的维护。

7. 利益冲突

利益冲突是指这样一种情况,当个人或机构存在多个利益时,实现一个利益的同时可能会对抗其他利益。例如在一些研究中,研究者保持严谨求实的态度开展研究是为了维护和促进公众的利益,同时研究者可能还持有其所研究药品背后公司的股票,如果研究结果为阴性,可能会导致其个人或资助研究的药企损失经济利益。无论是国内伦理审查的规定,国际伦理准则,还是国际期刊的发表规则,都明确要求研究者公布其利益冲突。

目前,除了饱受关注的瑞德西韦,已有几十项与新型冠状病毒肺炎有关的临床试验在中国临床试验注册中心注册,中药、西药兼有,其中包括曾经被抢购一空的双黄连口服液。研究的经费来源各有不同。针对双黄连口服液的研究,经费来自生产双黄连的哈药集团三精制药有限公司。

需要指出的是,存在利益冲突并不代表研究人员一定会得出有利于自己或资助方的结果。研究者可以通过公布利益冲突,增强信息的透明度,从而增强公众对研究者、机构的信任,避免或减少因利益冲突而导致研究不符合伦理,损害受试者和公众的利益。

▲ 该项目信息的截图 | 中国临床试验注册中心

我们都希望能尽快发现针对新型冠状病毒肺炎的有效药物,不过药物的有效性需要通过严格的科学试验来验证。根据美国临床试验资料库 ClinicalTrials.gov 上两项瑞德西韦治疗新型冠状病毒肺炎临床试验的注册信息,针对中、轻症状患者临床试验于 2 月 5 日开始,计划于 4 月 27 日完成试验。重症组的试验也已于 2 月 5 日开始,预计将于 5 月 1 日结束。直到那时,方有定论。

参考文献

[1] Holshue ML, DeBolt C, Lindquist S, et al. First Case of 2019 Novel Coronavirus in the United States. New England Journal of Medicine 2020 doi: 10.1056/NEJMoa2001191

[2] 2016 International ethical guidelines for health-related research involving humans. Available at https://cioms.ch/shop/product/international-ethical-guidelines-for-health-related-research-involving-humans/ [Access at Feb 8 2020]

[3] NIH Clinical Research Trials and You.

Available at https://www.nih.gov/health-information/nih-clinical-research-trials-you/basics [Access at Feb 8 2020]

[4] NIH Definition of a Clinical Trial. Available at https://grants.nih.gov/policy/clinical-trials/definition.htm [Access at Feb 8 2020]

[5] The Basics of Clinical Trials. Available at https://www.cancer.org/treatment/treatments-and-side-effects/clinical-trials/what-you-need-to-know/clinical-trial-basics.html [Access at Feb 8 2020]

[6] Severe 2019-nCoV Remdesivir RCT. Available at https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04257656

[7] Mild/Moderate 2019-nCoV Remdesivir RCT. Available at

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04252664

[8] 国家卫计委. 涉及人的生物医学研究伦理审查办法. 2016. 中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会令第 11 号

[9] 国家食品药品监督管理局. 药物临床试验伦理审查工作指导原则. 2010. 国食药监注 [2010]436 号

题图来自:unsplash

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